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中国学者领导建立NKT细胞淋巴瘤首个分期

  • 来源:本站原创
  • 时间:2021/4/1 19:44:26
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年2月17日,《白血病》(Leukemia)杂志发表了中山大学肿瘤防治中心林桐榆教授团队,一项建立NK/T细胞淋巴瘤(简称NK/T淋巴瘤)新分期系统的研究,这项研究来自中国和亚洲淋巴瘤协作组的多中心研究(AproposalforanewstagingsystemforextranodalnaturalkillerT-celllymphoma:amulticenterstudyfromChinaandAsiaLymphomaStudyGroup)。该研究确立了结外鼻型NK/T淋巴瘤的标准分期方法,将改变结外鼻型NK/T淋巴瘤的临床实践,有效指导结外鼻型NK/T淋巴瘤的精准治疗。

在此,我们邀请了林桐榆教授,对该项研究进行深度解读,分享该研究背后的故事。

研究背景

淋巴瘤是原发于淋巴结和其他器官淋巴组织的恶性肿瘤,分霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。非霍奇金淋巴瘤的发病率有逐年升高的趋势,每年以3%~5%的速度递增,是发病率增长速度最快的恶性肿瘤之一,该病高发于青壮年,对社会劳动力影响巨大,防控形势十分严峻。结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤是一种主要原发于淋巴结外的非霍奇金淋巴瘤,该病具有较显著的地理分布和种族差异性。

NK/T淋巴瘤多见于东亚(如中国、韩国和日本)、中南美洲和墨西哥,以黄种人和土著人群发病率较高,白种人患病较少见,提示该病有种族易感性。在亚洲,NK/T细胞淋巴瘤占全部T细胞淋巴瘤的20%~25%,而在欧洲和北美仅占5%。该病主要好发于淋巴结以外的器官,临床上以鼻腔等中线结构伴有局部损毁性破坏为特点。

超过五分之四的患者原发于上呼吸消化道,早期主要局限于鼻腔内,特别是鼻中隔和下鼻甲等处的黏膜,也易发生于鼻咽、鼻腔外侧壁及口咽,逐渐累及周围临近组织,如眼眶、副鼻窦、口腔、口咽和扁桃体等,部分病例可原发于胃肠道、皮肤、睾丸等结外器官。

图1NK/T淋巴瘤(ENKTL)特发于中国等亚洲国家,缺乏诊治常规

已有分期标准一览

由于NK/T淋巴瘤亚洲发病率高,而欧美国家低,所以关于本病的研究主要来自于亚洲地区。尽管本病以早期病变为主,但是治疗效果并不理想,预后情况不良,5年总生存率仅有30.0%~60.0%。虽然早期病例的比例高于其他T细胞淋巴瘤,但是其预后情况比其他T细胞肿瘤差。由于缺乏针对NK/T淋巴瘤的分期,目前临床上一般采用安娜堡(AnnArbor)分期,这与绝大多数亚型的淋巴瘤一样。但是AnnArbor分期原先是为霍奇金淋巴瘤设计的,主要是针对原发于淋巴结内淋巴瘤的分期方法。

霍奇金淋巴瘤的淋巴结累及方式主要为逐站连续性侵犯,AnnArbor分期相对合理、简单,能较好的指导霍奇金淋巴瘤临床诊疗策略的实施。但是,非霍奇金淋巴瘤的淋巴结播散方式常为跳跃性,且多发于结外,其预后与病理的关系更为紧密。

众多研究已证实AnnArbor分期不适用于某些亚型的非霍奇金淋巴瘤。例如,对于原发皮肤淋巴瘤,AnnArbor分期难以准确反映疾病的侵犯范围和进展程度;目前广泛应用于临床的分期系统是年美国癌症联合会(AJCC)制定的TNM分期;之后又由欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)和国际皮肤淋巴瘤学会(ISCL)加以修订和细化。

原发胃肠的淋巴瘤,AnnArbor分期也存在局限性,难以合理判断预后及指导治疗,目前广泛应用的是年国际淋巴瘤大会提出的“卢加诺(Lugano)”分期。小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病的病程长短差别较大,临床病症多种多样,症状出现的时间先后不一,AnnArbor分期也难以准确判断预后及指导治疗,目前普遍使用年K.R.Rai提出的RAI分期或国际工作通用分期标准(Binet分期)。

NK/T淋巴瘤的分期

NK/T淋巴瘤是主要原发于淋巴结外的淋巴瘤,肿瘤易于广泛侵犯周围组织而淋巴结侵犯相对少见。

如果依据AnnArbor分期,超过五分之四的病例被归为早期,而这些患者的治疗反应和生存情况却不理想,说明AnnArbor分期难以正确对NK/T淋巴瘤进行分期。既往已有很多研究报道AnnArbor分期未能合理的预测NK/T淋巴瘤的预后。

为了提高对该疾病危险分层的认识,我们参与了一项国际多中心的回顾性研究,建立了PINK模型。该模型包含年龄大于60岁、晚期、远处淋巴结侵犯、非鼻型病灶四个因素,依据这些因素将患者分为低危组、中危组和高危组,不同危险分层对应不同的预后结局,该模型已被美国国立综合癌症网络(NCCN)指南采纳用于指导NK/T淋巴瘤的诊治。然而,PINK模型中的分期和远处淋巴结侵犯原属于肿瘤分期系统中的两个因素,说明建立准确的分期系统极为重要。

建立新的标准

针对建立结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤新分期系统这一临床关键问题,林桐榆教授团队率先总结了中山大学肿瘤防治中心的多例NK/T淋巴瘤病例,发现了相邻骨质、皮肤和鼻旁窦侵犯、非鼻型病变或累及局部淋巴结是NK/T淋巴瘤的高危解剖因素。

据此,研究团队初步构建了NK/T淋巴瘤的新分期。I期:病灶侵犯鼻腔或鼻咽,不伴肿瘤局部侵犯(皮肤、骨、鼻旁窦);II期:非鼻型病变或病灶侵犯鼻腔或鼻咽,伴有局部侵犯(皮肤、骨、鼻旁窦);III期:病灶伴有区域淋巴结侵犯;IV期:非区域淋巴结侵犯或横膈上下淋巴结侵犯或广泛播散性病灶。随后,林桐榆团队邀请国内20多家肿瘤中心纳入了年至年收治的多个病例对该分期系统进行验证,结果发现新分期比AnnArbor分期的病例分布均衡,而且对各危险分层组的预后判断更准确。

NK/T淋巴瘤的分期系统

年之前NK/T淋巴瘤的化疗方案主要参考B细胞淋巴瘤的方案,以含有蒽环类的方案为主,但随后的多项研究发现,含蒽环类的方案对NK/T淋巴瘤的效果不佳,而含门冬酰胺酶的方案有效率更高,含门冬酰胺酶的方案逐渐成为指南推荐的标准治疗方案。

那么,新分期系统在门冬酰胺酶时代能否有效分期并指导治疗呢?针对这一问题,我们前瞻性的纳入了多个接受门冬酰胺酶治疗的病例进行验证,结果发现新分期系统仍然明显优于AnnArbor分期,不论在各期病例的合理分布,还是对预后的有效分层上。基于从单中心提出NK/T淋巴瘤的危险因素,到多中心的回顾性验证和前瞻性验证,我们确立了NK/T淋巴瘤的新分期。

图2新建的分期系统比传统霍奇金淋巴瘤AnnArbor分期更准确

新分期是否适用于不同地区和国家的患者,更重要的是能否指导治疗,需要进一步的研究。为此,我们邀请了亚洲淋巴瘤研究组(AsiaLymphomaStudyGroup)中的韩国和新加坡以及国内5家肿瘤中心对新分期进行了验证。结果显示与AnnArbor分期相比,新分期的病例分布更为准确,各期患者的生存期能更合理地区分开。

更有意义的是,新分期能指导NK/T淋巴瘤的精准治疗策略。I期最理想的治疗是单纯放疗。对于I期,无不良预后因素的患者,放疗足以取得很好的局部控制率,避免过度化疗,可以节约患者的经济,也能提高生活质量;II期是化疗联合放疗。对于II期具有非鼻型病变或者肿瘤局部侵犯等不良预后因素,放疗的基础上联合化疗能提高12%的生存率;III期是诱导化疗后放疗。对于III期,诱导化疗后放疗可以早期消灭微小转移灶,对比单纯放疗可提高将近一倍的生存率,应是最为理想的治疗模式;IV期是强化化疗。对于IV期的患者,包括移植在内的强化治疗及探索新的靶向治疗是最重要的治疗手段。

我们将新分期命名为:中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)和亚洲淋巴瘤协作组(ALSG)分期系统,简称CA分期。CA分期是全球第一个系统的NK/T淋巴瘤分期系统,共有30家肿瘤中心的个病例纳入研究,是目前世界上最大的NK/T淋巴瘤数据库。

我们衷心感谢所有参与课题研究的患者,感谢中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)和亚洲淋巴瘤协作组(ALSG),是大家十多年的一起努力和大力支持成就了该项研究,期待CA分期用于将来临床试验设计及指导治疗策略,惠及广大NK/T淋巴瘤患者。

作者

洪煌明林桐榆(中山大学肿瘤防治中心)

责编

贾春实(中国医学论坛报)

专家简介

林桐榆教授

中山大学肿瘤防治中心淋巴瘤首席专家

中华医学会肿瘤学分会候任主任委员

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长

中国抗癌协会化疗专业委员会常委

中国临床肿瘤学会(CSCO)执行委员会常委

中国临床肿瘤学会(CSCO)中国淋巴瘤联盟副主席

中国临床肿瘤学会(CSCO)罕见肿瘤专家委员会主任委员

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本文编辑:佚名
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